La fundación de la ciudad, en ese entonces una villa, se debe a los españoles en 1560 es una región poblada por indígenas de la etnia Chorti. En 1968 por medio de una Bula papal, la iglesia es elevada a categoría de Basílica.

El culto que se rinde "Al señor de Esquipulas ", es sin duda el más grande de la región centro americana y del sur de México. Se le atribuyen entre los católicos, muchos milagros y testimonio de esto es la serie de ofrendas, placas y testimonios que han sido plasmados en las paredes de la misma iglesia.

La imagen del Cristo que hoy se venera, fue realizada por el escultor de la época colonial Quirio Cataño, quien la realizó en madera de cedro. La misma fue entregada a la población un 9 de Marzo. El 15 de enero es la fecha que se festeja como el día del Señor de Esquipulas". Se calcula que no menos de un millón de peregrinos, se dirigen a esta ciudad a lo largo del año para rendir el culto. En la población pueden adquirirse artesanías de diversos tipos, siendo famosa la cestería y los dulces.

En época reciente, Esquipulas cobra aun más relevancia por haber sido allí donde se llevaron a cabo las conversaciones para la firma de la Paz en 1996.

En Esquipulas también se ubica el área del Trifinio, una reserva natural que comprende área fronteriza de los países de Honduras, El Salvador y Guatemala.

A 77 km. al sur de Zacapa se encuentra Esquipulas, llamada Ciudad de la Paz, porque en ella se firmaron los Acuerdos de Paz de Centroamérica.
Afamado sitio religioso, cada 15 de enero allí suelen reunirse
peregrinos de toda América Central para honrar al Cristo Negro. Son dignos de verse: el cerrito de Morola, con su pequeño adoratorio y su cruz labrada; el santuario y convento franciscano de Belén; la Iglesia Parroquial; el puente Grande y el puente Chiquito, todo de arquitectura colonial.

En el sitio donde confluyen Guatemala, El Salvador
y Honduras se localiza el Parque Nacional Montecristo, el cual tiene
una extensión de 12 mil hectáreas, 58 por ciento de las cuales
pertenecen a Guatemala. En el parque se encuentra parte de la
cordillera de El Merendón, a la cual pertenece el Pico de Macizo de
Montecristo, cuya altura es de 1,418 metros. El ecosistema que allí
existe es de bosque muy húmedo y subtropical húmedo.